Sus buenas actuaciones con el Napoli en la temporada 2010-11 de la Serie A lo llevaron a ser reconocido en los Oscar del Calcio 2012, formando parte del equipo ideal de la Serie A y siendo condecorado como el segundo mejor jugador de dicho torneo, superado únicamente por el sueco Zlatan Ibrahimović. Su debut con la camiseta azzurra se produjo el 19 de agosto, en el partido de ida contra el Elfsborg sueco (ronda de play-off de la Liga Europa de la UEFA 2010-11); una semana después, en Borås, marcó el doblete que le dio a los napolitanos el pase a la fase de grupos. El 2 de diciembre marcó su primer triplete con la camiseta azzurra, ante el Utrecht neerlandés en Liga Europa. El 13 de diciembre de 2018 el equipo quedó eliminado de la Europa League de manera temprana en la fase de grupos tras perder 3-1 frente a Olympiacos en Atenas.
Cavani hizo su debut el 11 de marzo de 2007 en un partido de liga en casa contra la Fiorentina, entró en el minuto 55 con su equipo 1-0 abajo y marcó un impresionante empate sólo 15 minutos después, un gol que hizo recordar al Gol de Marco van Basten en la final del Copa de Campeones de Europa de 1988-89. En su segunda temporada con la Fiorentina estuvo luchando por un lugar en el primer equipo con Fabrizio Miccoli y Amauri. ↑ «NÓMINA DE 23 JUGADORES CONVOCADOS A LA COPA MUNDIAL DE LA FIFA BRASIL 2014». ANFP. Javier Zanetti estuvo ausente debido a su presencia en la Copa FIFA Confederaciones. Luis Suárez. Con Uruguay ha participado en nueve grandes torneos internacionales: el Mundial 2010, la Copa América 2011, la Copa Confederaciones 2013, el Mundial 2014, la Copa América 2015, la Copa América Centenario, el Mundial 2018, la Copa América 2019 y la Copa América 2021. Anotó una vez en la Copa Mundial 2010 para ayudar a Uruguay a ocupar el cuarto lugar en el torneo, y en 2011 formó parte del equipo uruguayo que ganó el 15º título récord de la Copa América. En la temporada 2011-12 ganó su primer título en el club, la Copa de Italia, en la que fue el máximo goleador con cinco goles.
Además, Cavani a fines del 2011, con su aporte goleador en la Liga de Campeones de la UEFA 2011-12, se consagró como el máximo artillero en torneos internacionales de la historia del Napoli, inter milan shirt 2023 superando al brasileño Canè. Cavani es junto a Gonzalo Higuaín, Zlatan Ibrahimović y Cristiano Ronaldo uno de los cuatro únicos jugadores en la historia del fútbol en marcar más de 100 goles en dos de las cinco ligas más grandes de Europa (Inglaterra, España, Italia, Alemania y Francia). El 5 de abril de 2013, en un partido entre Napoli-Internazionale jugado por la 35.ª fecha, en donde el goleador uruguayo anotaría un hat-trick, equipo inter 2023 llega a los 100 goles defendiendo los colores del equipo del sur. El 20 de enero de 2013, en un partido entre Fiorentina-Napoli jugado por la 21.ª fecha de la correspondiente temporada, llega a los 100 goles en el Calcio, casi seis años después de marcar el primero. En enero de 2013, Cavani obtendría una nueva distinción: el «Gran Galà AIC del Calcio», reemplazante de los Oscar del Calcio, integraría por segunda vez consecutiva a Cavani en el equipo ideal de la liga italiana, por su desempeño en la temporada 2011-12 en donde se consagró como el tercer máximo artillero del certamen.
Cavani es uno de los jugadores uruguayos más exitosos de todos los tiempos, ostenta el récord de ser el uruguayo más ganador de la historia (25 títulos). El 29 de enero de 2007 el presidente de Palermo Maurizio Zamparini anunció el fichaje del prometedor uruguayo. Luego, de que se confirmará el traspaso del ariete uruguayo, el presidente del Palermo declaró que Edinson abandonó el club Aquile por haber vivido «un par de episodios desagradables» durante su estancia. La temporada 2006/07, el nuevo presidente madridista Ramón Calderón, contrata como técnico a Fabio Capello, que volvía al club blanco diez años después. El centrocampista español es la batuta de Pep Guardiola en la medular ‘citizen’ y continuará ligado al club hasta el 2027. Su pasada temporada fue, probablemente, la mejor de su carrera. En la temporada 2016-17 fue el máximo artillero de la Ligue 1 (35 goles) y de su club, con 49 goles en 50 partidos. El equipo napolitano terminaría siendo subcampeón de la Serie A en esa temporada y Cavani se consagraría como Capocannoniere con 29 anotaciones, siendo el jugador sudamericano con más anotaciones en una temporada de la Serie A desde que el jugador argentino Antonio Valentín Angelillo anotara 33 goles en la temporada de 1958-59. Además, fue el segundo jugador de la historia del Napoli en recibir esta distinción, antes lo había logrado también Diego Maradona y sería el tercer jugador uruguayo en ser goleador de la liga italiana, luego de que Pedro Petrone y Héctor Puricelli lo lograran en el pasado.